Characterization of a Novel Ligand Recognized by Human Neutrophil Expressed G Protein-Coupled Receptors

Sammanfattning

Neutrofiler är immunsystemets snabba försvarare och utgör den största populationen av vita blodkroppar hos människor. Dessa celler uttrycker en mängd olika receptorer på cellytan, inklusive formylpeptidreceptor 2 (FPR2), en G-proteinkopplad receptor (GPCR) som spelar en central roll i initiering och reglering av inflammatoriska svar. Med tanke på FPR2s betydelse för neutrofilaktivering, karakteriserades den nya FPR2 agonisten baserat på hur den påverkade olika funktioner som primära humana neutrofiler kan åstadkomma. Receptorspecificiteten bekräftades genom antagonist- och desensibiliseringsexperiment, vilket visade att den nya agonisten signalerar specifikt via FPR2. Även om agonisten utlöste viktiga effektorfunktioner som produktion av reaktiva syre radikaler, degranulering och kemotaxi, var dessa svar svagare än de som inducerades av den mer väldokumenterade FPR2 agonisten vid namn WKYMVM, även vid fem gånger högre koncentrationer. Detta indikerar en ovanligt låg aktiveringsprofil som tidigare inte observerats bland FPR2 agonister, vilket tyder på ett unikt interaktionsmönster. Den nya agonisten utlöste ingen intracellulär kalciummobilisering, en signalväg som traditionellt anses vara central för många neutrofila effektorfunktioner samt en av de första intracellulära signaleringsvägar som initieras nedströms en aktiverad GPCR. Detta utmanar den etablerade uppfattningen att dessa neutrofilsvar är strikt beroende av intracellulärt kalcium och antyder att den nya agonisten kan fungera som en biased FPR2 agonist, som selektivt aktiverar specifika nedströms signalvägar utan att förlita sig på konventionell kalciumsignalering, vilket gör agonisten till en unik FPR2 agonist med en icke-klassisk signaleringsprofil.