Den kliniska relevansen av pH-beroende farmakokinetiska interaktioner mellan protonpumpshämmare och perorala läkemedel

Sammanfattning

Sammanfattning Bakgrund: Protonpumpshämmare (PPI) är en av de mest använda läkemedelsgrupperna globalt och förskrivs vid bland annat gastroesofageal refluxsjukdom och ulcussjukdom. Genom irreversibel hämning av H⁺/K⁺-ATPas höjs ventrikelns pH under en längre tidsperiod. Detta kan påverka löslighet och absorption av perorala läkemedel med pH-beroende biotillgänglighet, särskilt svaga baser. Farmakokinetiska interaktioner mellan PPI och andra läkemedel är därför väl beskrivna, men deras kliniska betydelse varierar trots förändringar i plasmakoncentration. Bedömning av klinisk relevans kräver analys av systemisk exponering (area under koncentrationstidskurvan; AUC), maximal plasmakoncentration (Cmax), 90 % konfidensintervall för respektive värde samt terapeutisk kontext. Behandlingens responsgrad är en bra indikator på den kliniska effekten. Interaktioner kan minska effekten av onkologiska läkemedel och öka dödligheten hos patienter. Syfte: Syftet med examensarbetet är att sammanställa och analysera randomiserade kliniska studier som undersöker farmakokinetiska interaktioner mellan PPI och perorala läkemedel, med särskilt fokus på pH-relaterad absorption och dess kliniska betydelse. Metod: En strukturerad litteratursökning genomfördes i PubMed. Endast randomiserade kliniska studier som undersökte farmakokinetiska interaktioner mellan PPI och perorala läkemedel inkluderades. Fem studier valdes slutligen baserat på inklusions- och exklusionskriterier. Det valdes studier som pulblicerades under de senaste tio åren. Resultat: Fem randomiserade studier inkluderades. Fyra genomfördes på friska frivilliga och en på patienter med icke-småcellig lungcancer. En kliniskt relevant minskning av exponering observerades för erlotinib vid samtidig behandling med esomeprazol, där både AUC och Cmax reducerades med cirka 50 %. För sonidegib med esomeprazol sågs en minskning i exponering som låg utanför bioekvivalensintervallet (80–125 %). Den kliniska betydelsen bedömdes som osäker med tanke på att sonidegib är ett onkologist läkemedel. För glasdegib med rabeprazol, oral semaglutid med omeprazol och quizartinib med lansoprazol förblev AUC inom eller nära bioekvivalensintervallet, trots vissa förändringar i Cmax, och interaktionerna bedömdes inte vara kliniskt relevanta. Interaktionen anses särskilt relevant vid behandling med onkologiska läkemedel. Slutsats: PPI-relaterade farmakokinetiska interaktioner är substansspecifika och varierar i klinisk betydelse. Bedömning av interaktioners betydelse bör baseras på förändring i AUC, terapeutisk kontext och patientpopulation snarare än enbart på regulatoriska bioekvivalenskriterier. Samtidig användning bör undvikas där effekten anses som kliniskt relevant. Erlotinib och sonidegib är exempel där samtidig behandling med PPI bör undvikas, eftersom det kan leda till nedsatt behandlingseffekt.