Investigation of the impact of intestinal-specific ERβ signaling on metabolic pathways in the liver upon high-fat diet

Sammanfattning

Obesitas är en ökande global hälsokris som är förknippad med ett antal allvarliga komorbiditeter såsom kronisk inflammation, insulinresistens samt ökad risk för skadliga metaboliska tillstånd, nämligen typ 2-diabetes och icke-alkoholrelaterad fettlever (NAFLD). En diet med högt fetthalt (HFD) är en viktig drivkraft för obesitas och har visat sig orsaka patologiska tillstånd, som förändrad homeostas i tarmen genom förändrad mikrobiota, ökad permeabilitet i tarmen och utveckling av systemisk inflammation. Dessa responser uppvisar ofta könsberoende skillnader där rollen för östrogensignalering via östrogenreceptor beta (ERβ, ESR2) har visat sig spela en viktig roll i de metaboliska och inflammatoriska reaktionerna. Medan ERβ är känt för att påverka homeostas i tarmen vid HFD, är dess roll i leverns homeostas allt mindre utforskad. Denna studie syftade till att undersöka huruvida avsaknaden av ERβ i tarmen kunde påverka HFD-inducerade responser i levern i form av inflammation och ackumulering av lipider på ett könsspecifikt sätt. Detta utfördes genom att studera förändringar i leverns genuttryck, ackumulering av lipider samt inflammatoriska markörer bland diet, kön och genotyp. Resultaten visade att avsaknaden av ERβ i tarmen hade en skyddande roll som var specifik för honor. Avsaknandet av ERβ i tarmen resulterade i mindre ackumulering av lipider i levern till följd av HFD. Vidare visar datan mindre förändringar gällande markörer för hepatisk inflammation bland grupperna samt HFD-inducerade förändringar av gener involverade i lipidmetabolism, där könsspecifika mönster framträdde och hanar uppvisade signifikant uppreglering av en viktig gen relaterad till lagring av lipider. Slutligen uppvisade infiltrationen av makrofager i levern både köns- och genotyp-specifika mönster och effekten av avsaknandet av ERβ i tarmen demonstrerade motsatt respons för könen vid HFD, med en ökning för hanar och en minskning för honor. Denna minskning specifik för honor kan bidra till den bibehållna insulinkänsligheten observerad hos honor med avsaknaden av ERβ i tarmen. Tillsammans tyder dessa resultat på att avsaknaden av ERβ i tarmen kan ha en kompenserande, eventuellt immun-förmedlad, skyddande respons vid HFD i levern hos honor, vilket indikerar en könsspecifik roll för östrogensignalering via ERβ i tarmen för samspelet i tarm-lever-axeln.