Predictive Model for Acid-Catalyzed SN1 Solvolysis Racemization of Chiral Alcohols

Sammanfattning

Läkemedelsutveckling är en tidskrävande och dyr process av hög risk på grund av pipelines till stor del bestående av experimentella tester. En viktig risk i läkemedelsutvecklingen är risken för racemisering av kirala läkemedelskandidater eftersom enantiomerer reagerar på olika, potentiellt skadliga, sätt i kirala miljöer liksom i kroppen. Detta innebär att det finns ett behov av att prediktera racemiseringsrisken av kirala ämnen. Teoretisk kemi är ett kraftfullt verktyg för prediktion av molekylärt beteende utan behov av experimentella medel. Detta arbete har använt metoder deriverade från teoretisk kemi för prediktion av racemiseringsrisk av kirala alkoholer genom den syrakatalyserade SN1 solvolys mekanismen. Korrelationen mellan experimentell kinetisk data för ett dataset på 20 kirala alkoholer och energiskillnaden för det hastighetsbestämmande reaktionssteget beräknat med Kohn-Sham täthetsfunktionalteori (def2-svp/𝜔B97X-D4/C-PCM) med VeloxChem testades med en linjär regressionsmodell. Den skapade modellen visade hög statistisk signifikans (R2=0,93/p=3,97*10-8) med förmågan att prediktera reaktionens aktiveringsentalpi med RMSE på 3,98 kJ/mol. I kombination med det beräkningsarbetsflödet finns möjligheten för processering av stora dataset av läkemedelskandidater för att kvantitativt uppskatta racemiseringsrisken för att möjliggöra utveckling av säkra läkemedel och mer effektiva arbetsflöden för läkemedelsutvecklingen.