Implementation and Generation of Molecular Descriptors for Neural Network Models in Predictive Enzyme Engineering

Sammanfattning

Att förutspå enzymatisk reaktivitet med datorbaserade metoder är en av de största utmaningarna inom enzymteknik, då det kräver djup förståelse av det komplexa samspelet mellan elektroniska effekter i enzymets aktiva säte. I detta arbete har ett beräkningsbaserat arbetsflöde för att modellera aktiva säten och generera kvantmekaniska deskriptorer utvecklats, parallellt med detta har ett equivariant meddelandeskickande neuralt nätverk tränats för att identifiera struktur-egenskapsrelationer från den data som genererats. Med fokus på tre varianter av ett nikotinamid-N-metyltransferas utvecklades ett automatiserat, högkapacitets hybridarbetsflöde för kvantmekanik och molekylmekanik (QM/MM). Detta applicerades på superdatorsystem (HPC) för att analysera 4 907 protein-substratkomplex. Beräkningarna utfördes på DFT B3LYP/def2-SVPD nivå med AMBER ff19sb elektrostatisk omgivning i syfte att generera atomära och molekylära deskriptorer, däribland ytmappade joniseringsenergier och elektronaffiniteter. Genom fragmentbaserade DFT-beräkningar kvantifierades 12 836 icke-kovalenta interaktioner, vilket möjliggjorde en systematisk identifiering av dockningsartefakter, och en karakterisering av det aktiva sätet i detalj. Elektronisk och geometrisk analys gav ett visst stöd för en svag till måttlig invers korrelation mellan den lokala joniseringsenergin hos reaktiva kväveatomer och experimentellt uppnått utbyte. För att undersöka om det är möjligt att kringgå tidskrävande kvantmekaniska beräkningar användes genererad data för att träna ett rotationsmedvetet grafneuralt nätverk med many-body messaging (MACE), med målet att förutsäga deskriptorer direkt från strukturell data. Modellen uppvisade en god generaliseringsförmåga för molekylära egenskaper, medan träffsäkerheten för atomära deskriptorer varierade.