Spatially Resolved Decoding of Endocrine Signaling Niches in the Human Heart

Sammanfattning

Natriuretiska peptider (NP) — ANP och BNP, kodade av NPPA och NPPB — är kardiella hormoner som är kritiska för blodtrycksreglering, vätskebalans och remodellieringssvar, men hur deras rumsliga uttryck är organiserat inom den multicellulära hjärtvävnadens kontext förblir okänt. Vi analyserade spatial transkriptomikdata från friska högra förmaks- (RA) och ischemiska vänsterkammars- (LV) humanprover för att karaktärisera NP-berikade rumsliga nischer, deras transkriptionella program och deras förhållande till lokal celltypsammansättning. NP-berikade nischer var rumsligt koherenta och associerade med reproducerbara transkriptionella tillstånd i båda kontexterna. Nischernas transkriptionella organisation skilde sig åt mellan tillstånden, och celltypsammansättningens PCA avslöjade divergerande NP-kompositionella förhållanden: I frisk RA var NP-uttrycket högst i regioner med lägre stromal och immuncellsabundans, medan i sjuk LV var NPPB-uttrycket starkt koncentrerat i kardiomyocytrika, fibroblast- och myeloidutarmade regioner. För att isolera transkriptionell variation i NP-uttryck oberoende av lokal celltypsammansättning tillämpades ett residualbaserat frikopplingsangreppssätt i RA, där NP-uttryck regresserades mot breda celltypabundanskovariater och residualsignalen användes för att identifiera samvarierande gener. Denna analys identifierade 61 sammansättningsoberoende NP-associerade gener; bland dessa framträdde PAM — som kodar för enzymet som krävs för natriuretisk peptids bioaktivering — som en kandidat regulatorisk komponent rumsligt berikad nära vaskulära nischer. I sjuk LV avslöjade differentiellt uttryck mellan spots med samtidig kardiomyocytrik sammansättning och NPPB-induktion kontra spots med NPPB-induktion ensam att NPPB-uttryck spänner över två mikroomgivningsmässigt distinkta kontexter: transkriptionellt intakt kardiomyocytvävnad och immun- och fibroblastinfiltrerade remodellieringszoner. Tillsammans ger dessa fynd en rumsligt upplöst karaktärisering av NP-associerade kardiella nischer över fysiologiska och ischemiska tillstånd, och identifierar kompositionella och transkriptionella egenskaper som särskiljer NP endokrina mikroomgivningar i det mänskliga hjärtat.