Exploring Protein-Based Stratification in Early Alzheimer's Disease Using Discovery and Targeted Proteomics

Sammanfattning

Alzheimers sjukdom (AD) diagnostik använder i allt högre grad skalbara plasmabiomarkörer för att upptäcka tidiga patologiska förändringar. Denna studie undersökte proteomsignaturer i plasma över hela AD-kontinuumet med hjälp av högkapacitetsplattformen (Olink Proximity Extension Assay, PEA) och riktad vätskekromatografi–tandem masspektrometri (LC–MS/MS). Jämförelse av patientplasma över friska, tidiga och sena sjukdomsstadier identifierade fem centrala progressionsassocierade proteiner: GFAP och CPN2 visade konsekvent ökade nivåer, medan PODXL, CCL28 och SERPINE1 gradvis minskade. Vidare avslöjade Weighted Gene Co-expression Network Analysis (WGCNA) och oövervakad klustring två distinkta proteombaserade patientsubgrupper karakteriserade av antingen intracellulär biosyntetisk aktivitet eller inflammatorisk och strukturell ombyggnad. Integrativ nätverksanalys belyste omfattande regulatorisk omorganisation i centrala hubbproteiner såsom ITGAM, CXCL10, ERBB2 och TNF, vilket indikerar en övergång från metabol stress i tidiga sjukdomsstadier till immunologisk och proteostasrelaterad stress i senare stadier. Dessa fynd visar nyttan av plasma-proteomik för att fånga komplexa, stadiespecifika biologiska nätverk och för att lösa molekylär heterogenitet, vilket banar väg för mer precisa, biologidrivna blodbaserade diagnostiska metoder vid AD. Riktad LC–MS/MS-analys påvisade överlag relativt subtila skillnader, med endast två peptider signifikant förändrade, vilket tyder på att systemiska plasmaförändringar vid AD kan vara måttliga men biologiskt relevanta.